Ранняя стадия инфекции, как правило, состоит в противоборстве вируса с защитными системами организма-хозяина. Самый первый защитный барьер - кожные покровы и слизистые оболочки организма. В случае нарушения их целостности в действие вступают механизмы экстренной неспецифической защиты (факторы врожденного иммунитета). Среди них особо выделяют противовирусную активность интерферона, ЕК-клетки (естественные киллеры) и макрофаги.

Противовирусное действие интерферона . Инфицирование клетки вирусом вызывает синтез интерферона. Под его действием активируются защитные механизмы соседних клеток, обеспечивая их устойчивость к вирусной инфекции. Интерферон индуцирует синтез двух ферментов: протеинкеназы, что ведет к подавлению синтеза вирусных белков, и 2", 5"-олигоаденилатсинтетазы, активирующей эндонуклеазу, которая разрушает вирусную и-РНК. Кроме того, интерферон сильно активирует макрофаги и ЕК-клетки.

Противовирусное действие ЕК-клеток и макрофагов . Активные ЕК-клетки появляются уже через двое суток после заражения организма-хозяина вирусом. ЕК-клетки и макрофаги уничтожают зараженные клетки. Главным образом ЕК-клетки осуществляют реакцию антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).

Если вирусу удается преодолеть барьеры врожденной защиты, он вызывает развитие специфического иммунного ответа с появлением Т-киллеров, Т-хелперов и противовирусных антител. Главную роль в иммунном ответе отводят антителам и Т-киллерам. Основные механизмы противовирусного иммунитета сводятся к блокаде распространения вирусных частиц и уничтожению зараженных вирусом клеток, т.е. клеток, которые фактически являются «фабриками» по производству новых вирусов.

Распространение вируса в организме блокируют в основном антитела. В процессе развития специфического иммунитета синтезируются антитела к большинству антигенов вируса. Однако считается, что вирусную инфекцию сдерживают в основном антитела к поверхностным гликопротеинам. Эти антигены, часто называемые протективными, локализованы на поверхности вирионов или экспрессируются на мембране зараженной вирусом клетки. Механизмы гуморального противовирусного иммунитета могут быть различными. Способ устранения инфекционности вирусных частиц зависит от их локализации - внеклеточной или внутриклеточной.

Антитела, адсорбируясь на поверхности вирионов, блокируют его жизненно важные функции. Прежде всего, это блокада прикрепления к клетке хозяина, проникновения в нее, раздевание вируса. Адсорбция антител на белках капсида не позволяет некоторым вирусам (вирусу чумы плотоядных, кори и др.) проникать из клетки в клетку путем их слияния. Кроме того, считают, что антитела, активируя систему комплемента, вызывают повреждения оболочки некоторых вирусов и блокируют клеточные рецепторы для вирусов. Однако в настоящее время этот процесс не считают существенным в противовирусной защите.

Действие антител, помимо нейтрализации внеклеточных вирусов, состоит в том, что они вызывают разрушение инфицированных вирусами клеток, активируя систему комплемента. Второй механизм действия антител на внутриклеточный вирус - это реакция антителозависимой клеточной цитотоксичности, осуществляемая ЕК-клетками. Антитела, фиксированные на мембране пораженной вирусом клетки, контактируют с ЕК-клетками (через Fc-фрагмент IgG), которые убивают зараженные клетки с помощью перфоринов и гранзимов.

В иммунитете к вирусным инфекциям Т-клетки выполняют разнообразные функции. Т-хелперы играют важную роль в образовании антител в ответ на антигены, кроме того, эти клетки помогают в индукции Т-киллеров, а также в привлечении макрофагов и Е-клеток в очаг вирусной инфекции и в их активации. Т-киллеры осуществляют противовирусный иммунологический надзор, и действуют они весьма эффективно и избирательно, разрушая инфицированные вирусами клетки с помощью перфоринов и гранзимов. Проникнув внутрь клетки-мишени, гранзимы через каскад реакций активируют эндонуклеазы. Этот фермент способствует разрыву цепей ДНК и развитию апоптоза (программированная гибель клеток).

Механизмы «ухода» вирусов от иммунного надзора организма хозяина. Вирусы обладают разнообразными свойствами защиты от распознавания их антителами: наиболее эффективно этому служит смена антигенов: в вирусных белках происходит изменение иммунодоминатных областей. Антигенная изменчивость наблюдается у вирусов иммунодефицита человека и у вирусов гриппа. Так, у вируса гриппа она называется антигенным «дрейфом» (постепенные изменения) и «шифтом» (резкие изменения). Гуморальный иммунитет к этим вирусным инфекциям сохраняется лишь до появления нового сероварианта возбудителя, что не позволяет рассчитывать на долговременный эффект вакцинации; антитела могут удалять вирусные антигены с плазматической мембраны клетки путем кеппинга (агрегации молекул клеточной поверхности). Так, герпесвирусы кодируют гликопротеины, связывающие антитела через Fc-фрагмент, при этом нарушается активация комплемента и блокируется действие противовирусных антител; ряд вирусов (цитомегало-, аденовирусы и др.) индуцируют выработку белков, подавляющих экспрессию молекул ГКГС класса на мембране пораженных клеток. Это дает вирусу преимущество, помогая избежать распознавание эти отдельные вирусы (герпесвирусы) обладают генами белков, гомологичных цитокиновым рецепторам. В результате эти «растворимые» рецепторы как «ловушки» связывают цитокины и нейтрализуют их действия; некоторые вирусы (вирус Эпштейна - Барра, аденовирусы) способны противодействовать эффекту интерферонов - они продуцируют короткие отрезки РНК, которые каким-то образом подавляют активацию протеинкиназы; многие вирусы способны вызывать у макрофагов выработку супрессирующих цитокинов, подавляющих развитие иммунного ответа.

Факторы неспецифического и специфического противовирусного иммунитета. Учение о противовирусном иммунитете является час­тным разделом современной иммунологии, которая занимается изучением механизмов защиты, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма путем распознавания и взаимодей­ствия с чуждым ему субстратом.

При вирусных инфекциях, как и при бактериальных, после пе- реболевания в организме формируется иммунитет различной на­пряженности и длительности. Следует отметить, что при попада­нии вируса в организме не всегда происходят иммунологические реакции. Этот вид невосприимчивости свойствен животным опре­деленного вида к определенному возбудителю инфекции и пере­дается из поколения в поколение, например лошади не болеют ящуром, крупный рогатый скот - сапом, собаки - чумой свиней и др. В основе механизмов такой невосприимчивости (врожденно­го иммунитета - видового, наследственного, генетического) к оп­ределенным возбудителям лежит отсутствие в клетках рецепторов и субстратов, необходимых для взаимодействия вирусов, наличие веществ, блокирующих репродукции вирусов. Последние не могут репродуцироваться в организме, и заболевание не происходит. Необходимо отметить, что у новорожденных во многих случаях видовая устойчивость отсутствует, например крольчата-сосуны и мышата чувствительны к заражению вирусом ящура.

Защитные приспособления, или факторы противовирусного иммунитета, подразделяют на неспецифические и специфичес­кие, которые разнообразны по своей природе и механизму дей­ствия (рис. 21).

Неспецифический противовирусный иммунитет. Создание имму­нитета обеспечивают факторы неспецифической защиты: 1) об­щие физиологические; 2) гуморальные; 3) клеточные.

Перечисленные факторы обеспечивают защиту микроорганиз­ма против вирусов на молекулярном, клеточном и организменном уровнях, которые неразрывно связаны между собой.

Общие физиологические факторы. Для проникно­вения в восприимчивые клетки и ткани вирусу необходимо пре­одолеть защитные барьеры.

Кожно-слизистые барьеры выдерживают первую атаку вирусов. Неповрежденные кожа и слизистая оболочка служат не только ме­ханической преградой, но и являются стерилизующим фактором.

Если вирусы преодолели кожные и слизистые барьеры, то на­чинается их массивное проникновение в ткани. В инфицирован­ный участок быстро прибывает огромная масса фагоцитов, и та­ким образом создается защитный вал вокруг воспалительного очага, при этом ограничивается распространение микробов в сосед­ние ткани и кровь.

В создании иммунитета участвуют и такие общефизиологичес­кие факторы, как температура тела и выделение вируса из орга­низма различными секрециями. При повышении температуры тела усиливаются процессы иммуногенеза, ускоряется обмен ве­ществ, усиливается продукция интерферона, что в совокупности способствует выздоровлению. Повышение температуры тела вы­зывает непосредственную инактивацию внеклеточного вируса и способствует подавлению репродукции внутри клетки, а также ус­коряет обменные процессы в клетках и в организме, что сопро­вождается снижением рН внеклеточной и внутриклеточной среды (состояние ацидоза). Кислая среда подавляет вирусы и, наоборот, благоприятно влияет на ингибиторы, содержащиеся в тканях и жидкостях организма.

В удалении вирусов из организма принимают участие и выдели­тельные системы. Вирусы уже через короткое время (10...30 мин) появляются в моче. В отличие от бактерий они способны прохо­дить через почечный фильтр. Способность выделяться с мочой до­казана для многих вирусов животных и человека - гриппа, кори, чумы, ящура и др.

Вирусы выделяются из организма не только почками, но и дру­гими выделительными системами со слюной (грипп, бешенство), секретами при респираторных заболеваниях, кишечником, пора­женными клетками, эритроцитами и др. Выделение вирусов в ок­ружающую среду с мочой и другими экскретами способствует бо­лее быстрому восстановлению относительного постоянства внут­ренней среды организма, нарушаемого вирусной инфекцией.

Гуморальные факторы. Неспецифическую защиту орга­низма обеспечивают пропердин, ингибиторы в сыворотке крови, гормоны.

Пропердин (гамма-глобулин) содержится в нормальной сыво­ротке крови и принимает участие в нейтрализации вирусов. Ак­тивность проявляется за счет не самого пропердина, а системы пропердина (комплемента и двухвалентных ионов магния).

Ингибиторы - это неспецифические противовирусные веще­ства белковой природы, которые присутствуют в нормальной сы­воротке крови, секретах эпителия слизистых оболочек дыхатель­ного и пищеварительного трактов, в экстрактах органов и тка­ней. Они обладают способностью подавлять активность вирусов внечувствительной клетки: при нахождении вируса в крови и жид­костях. Ингибиторы подразделяют на термолабильные (теряют свою активность при прогревании сыворотки крови при 60...62 °С в течение 1 ч) и термостабильные (выдерживают нагревание до 100 °С). Ингибиторы обладают универсальной вируснейтрализую- щей и антигенагглютинирующей активностью в отношении мно­гих вирусов.

Помимо сывороточных ингибиторов различают ингибиторы тканей, секретов и экстрактов. Такие ингибиторы оказались ак­тивными в отношении многих вирусов. Например, секреторные ингибиторы респираторного тракта обладают антигемагглютини- рующей и вируснейтрализующей активностью.

Механизм действия ингибиторов заключается в соединении их с вирусами, вызывая нейтрализацию вирусных рецепторов, что выражается в понижении их физико-химических адсорбционных свойств. В результате вирусы теряют способность адсорбироваться на поверхности чувствительных клеток и проникать в них; вирус­ные частицы отторгаются с поверхности чувствительных клеток.

Защитная функция ингибиторов так же, как и антител, зависит от природы вируса и его количества, от активности самих ингиби­торов. На активности ингибиторов сказываются индивидуальные и возрастные особенности и др. При низком содержании ингиби­торов (у молоды^ организмов) вирус может освобождаться и вос­станавливать свою активность. При большом содержании ингиби­торов (с возрастом количество их увеличивается) и высоком их титре вирус нейтрализуется и становится объектом воздействия других иммунологических факторов.

Гормоны могут опосредованно влиять на резистентность к ви­русным агентам. Например, большие дозы кортизона снижают, а малые дозы, наоборот, повышают защитные функции организма.

На проникшие же в клетки вирусы действуют так называемые киллеры , представляющие собой клетки крови (малые лимфоци­ты). Естественные киллеры окружают клетки собственного орга­низма, пораженные любым вирусом, и с помощью ферментов раз­рушают клетку вместе с вирусом.

Клеточные факторы. В неспецифическом противови­русном иммунитете участвуют фагоцитирующие клетки (микро- и макрофаги).

Макрофаги - это полиморфная группа клеток, активно фаго­цитирующих чужеродный материал, попавший в кровоток: моно­циты крови, клетки костного мозга, купферовские клетки печени, гистиоциты, макрофаги селезенки, лимфатических узлов и сероз­ных полостей. Макрофаги принимают активное участие в процес­се антителообразования, вступая в кооперацию с Т- и В-клетками (лимфоцитами). Т-лимфоциты - это тимусзависимые иммуноциты. В-лимфоциты - это клетки, происходящие из клеток предше­ственников костного мозга, которые мигрируют в определенные участки лимфатических узлов и селезенки. Большинство В-клеток локализовано в лимфоидных тканях, другая их часть может цирку­лировать с лимфой и кровью.

Фагоцитозу возбудителей макрофагами способствуют специ­фические антитела, оказывающие опсонирующие и агглютиниру­ющие действия на вирусы. Кроме того, фагоциты являются проду­центами антител и интерферона.

Роль лейкоцитов в противовирусном иммунитете малоэффек­тивна (незначительна). Вирусы адсорбируются на лейкоцитах и поглощаются ими, но последующего разрушения их в клетках не происходит: весь процесс останавливается на стадии незавершен­ного фагоцитоза. Попытки в экспериментальных условиях пере­вести незавершенный фагоцитоз в завершенный не дали положи­тельных результатов. Неспособность макрофагами переваривать вирусы - одна из основных особенностей механизма противови­русного и противобактериального иммунитета. Однако в противо­вирусном иммунитете фагоцитозу не отводится существенная роль.

Если вирус преодолевает действие гуморальных факторов им­мунитета (антител и ингибиторов) и проникает в чувствительную клетку, то с этого момента начинается внутриклеточное развитие возбудителя и инфекции, вызванной им. Однако проникновение вируса в клетку не всегда сопровождается его внутриклеточным развитием. Клетка остается морфологически не измененной, дест­руктивные процессы в ней не происходят и она приобретает ус­тойчивость к повторным заражениям другими вирусами.

Подавление процесса репродукции одного вируса другим в жи­вых клетках называется вирусной интерференцией. Материальной ос­новой интерференции служит особое вещество - интерферон, образующийся клеткой в ответ на проникновение в нее вируса. Он обладает антивирусной, антипролиферативной и имунномо- дулирующей активностью. По химической природе интерферон (интерфероны) представляет собой гликопротеид (белок) с моле­кулярной массой 20...30 кДа. Интерферон инактивируется при за­мораживании и оттаивании, при нагревании до 60 °С в течение 1 ч и при 100 °С в течение 5 мин, при облучении ультрафиолетовым излучением, разрушается трипсином и пепсином. На него не дей­ствуют рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза, специфические им­мунные сыворотки. Он не обладает токсичностью и антигеннос- тью; его активность проявляется как в кислой, так и в щелочной среде (рН 2,0... 10,0).

В организме интерферон обнаруживают через 1...2 ч после вве­дения вируса; максимальный уровень - через 4...8 ч. Индуктора­ми интерферона являются вирусы живые и инактивированные, синтетические полинуклеотиды и бактерии, их эндотоксины.

Интерферон содержится в крови, моче, спинномозговой жид­кости, смывах носоглотки, в различных органах (почки, легкие и др.) и тканях организма. Его продуцируют практически все клетки организма, но наиболее активно клетки РЭС (особенно селезен­ки) и лейкоциты (макрофаги и лимфоциты). Образование интер­ферона в клетке обусловлено двумя моментами: устойчивостью клетки к вирусу и степенью вирулентности вируса. Если клетка устойчива к вирусу и вирус маловирулентный, то в клетке начина­ется синтез интерферона. Интерферон подавляет синтез вирусных нуклеаз и активирует синтез другого клеточного белка, обладаю­щего антивирусной активностью. Причем местами такого дей­ствия интерферона могут быть вирусная информационная РНК или клеточные рибосомы. Но если клетка чувствительна к вирусу и последний достаточно вирулентен, то клетка синтезирует вирус­ные компоненты; начинается репродукция вирусных частиц.

Интерферон обладает выраженной видовой специфичностью, т. е. он, образованный клетками одного вида животного, более эф­фективно защищает животных этого же вида, независимо от того, каким вирусом он был индуцирован.

В отличие от антител интерферон обладает широким спектром антивирусного действия; предохраняет клетки от заражения не только гомологичным вирусом, но и гетерологичными вирусами.

Интерферон адсорбируется другими клетками, и по мере на­ступления адсорбции развивается устойчивость клеток к зараже­нию вирусом. Он не инактивирует внеклеточный вирус ин витро, что подтверждается сохранением инфекционности последнегопосле смешивания его с интерфероном, а также препятствует ад­сорбции вируса клеткой и лишь с наступлением интерференции предотвращает накопление вируса в клетке и развитие цитопати- ческого эффекта. При латентных инфекциях наступает равнове­сие между продукцией клетками вируса и интерферона. Внешне такие клетки не отличаются от здоровых.

Таким образом, антивирусное действие интерферона сводится в конечном счете к превращению инфицированной клетки в сис­тему, в которой репродукция вируса либо невозможна, либо по­давлена.

Специфический противовирусный иммунитет. Специфическая за­щита животных от вирусов осуществляется иммунной системой, которая обладает уникальной способностью распознавать множе­ство разнообразных агентов (микроорганизмы, в том числе и ви­русы, токсины и др.) - антигенов и вырабатывать в ответ на это распознавание специфические антитела и сенсибилизированные лимфоциты.

Иммунные механизмы обеспечивают: 1) гуморальные факторы; 2) клеточные факторы. Как известно, вирусы для макроорганизма представляют собой чрезвычайные раздражители, т. е. антигены. Антигенность их связана с белками, входящими в состав оболочек. У вирусов различают два типа антигенов: S - внутренний и Vi - внешний. Позже начинают развиваться специфические факторы, представляющие заключительный и наиболее мощный эшелон за­щиты организма, а именно гуморальный и клеточный факторы.

Доказано, что гуморальные факторы при вирусных ин­фекциях составляют основу противовирусного иммунитета. При вирусных инфекциях образуются вируснейтрализующие, компле- ментсвязывающие и преципитирующие антитела.

Специфические противовирусные антитела вырабатываются на рибосомах плазматических клеток - в лимфоцитах при тесном взаимодействии их с Т-лимфоцитами и макрофагами. Противови­русные антитела образуются в тех же клетках, что и противобакте- риальные, и механизм этого процесса один и тот же. Отличие со­ставляет то, что к некоторым вирусам антитела образуются очень быстро - на 2...3-й сутки после заражения организма, например при гриппе. Противовирусные антитела связаны с глобулиновой фракцией сывороточных белков (Ig): А, М, G, Е, D. Наибольшее значение имеют IgG, IgA и IgM, в то время как защитная функция IgD и IgE сравнительно невелика, a IgE связывают с возникнове­нием аллергии.

Роль антител в противовирусном иммунитете высока. Суще­ствует прямая зависимость между восприимчивостью организма и концентрацией антител в крови. Доказано, что формирование им­мунитета при вирусных инфекциях зависит от сроков появления антител; степень напряженности иммунитета возрастает по мере повышения уровня антител. Действие специфических противови-русных антител направлено непосредственно на вирусную части­цу или ее отдельные компоненты (Vi- и S-антигены), а не на клетки.

Формы взаимодействия антител. В основе первичного взаимо­действия антител с гомологичным вирусом лежит процесс специ­фической адсорбции: молекула антитела присоединяется к повер­хности вирусной частицы, изменяет ее физико-химические свой­ства. В результате вирус становится неспособным соединяться с рецепторами чувствительной клетки и проникать в нее.

Принято считать, что одна вирусная частица может нейтрали­зоваться одной молекулой антитела (хотя вирус может обладать несколькими адсорбционными связями). Если количество анти­тел, вошедших в комплекс вирус-антитело, невелико, то проис­ходит нейтрализация антителами лишь одной адсорбционной поверхности вируса, а другой, свободной стороной вирус может связываться с восприимчивой клеткой и инфицировать ее. Следо­вательно, антитела прежде всего разрывают контакт между виру­сом и восприимчивой клеткой, препятствуя начальной фазе ви­русных инфекций.

Нейтрализация вируса антителами представляет подвижный процесс, который зависит от массы, количества этих двух реаги­рующих систем, а также от ионной концентрации солей, темпе­ратуры и других факторов, влияющих на взаимодействие вируса и антитела. При избытке антител инактивация вируса может быть полной. Скорость иммунологической реакции зависит от концентрации антител и времени их воздействия на вирус. В тече­ние начального периода комплекс вирус-антитело непрочный и процесс может быть обратимым. С течением времени связь стано­вится прочной и выделить из комплекса вирус невозможно. Однако различные вирусы дают неодинаково стойкие комплексы с антите­лами, что, по-видимому, зависит от сложности структуры и виру­лентности вирусных частиц. Необходимо отметить, что действие специфических противовирусных антител направлено на инактива­цию (нейтрализацию) вирусов, находящихся только вне клетки в экстрацеллюлярной среде. И это действие осуществляется на моле­кулярном уровне на трех линиях защиты: в местах входных ворот вирусов, на пути продвижения их к восприимчивым клеткам и на самой территории клеток с вирусами, находящимися в клетках, хотя до сих пор обоснованных доказательств этого не имеется.

Противовирусные антитела способны вступать в реакцию с ви­русом, уже адсорбированным на поверхности клеток. При этом они вызывают нейтрализацию гемагглютинирующих свойств ви­руса, в результате чего происходит отторжение вирусных частиц с поверхности клетки.

Антитела могут изменить развитие инфекции путем воздей­ствия на чувствительные к вирусам клетки. Это доказано в резуль­тате применения иммунных сывороток при различных вирусныхинфекциях (клещевом энцефалите, гриппе, кори, полиомиелите обезьян и др.)- Введение иммунных сывороток в ранние сроки за­болевания оказывает положительный лечебный эффект. В этом случае они блокируют уже пораженные вирусом клетки, которые остаются в первичном очаге. В результате этого предотвращается распространение патологического процесса. Структуры и функ­ции пораженных вирусом клеток антитела не восстанавливают.

Огромную роль в противовирусном иммунитете играют клеточ­ные факторы, в основном лимфоциты: Т-лимфоциты формиру­ются из незрелых стволовых клеток в тимусе, В-лимфоциты - в фабрициевой сумке. Т-лимфоциты первыми распознают чужерод­ный антиген в организме, вырабатывают особые вещества (медиа­торы), которые активизируют моноциты и В-лимфоциты, убива­ют клетки с адсорбированными на них вирусами (или другими ан­тигенами), вырабатывают интерферон и др. В-лимфоциты под действием переработанного моноцитами антигена и медиаторов превращаются в плазмоциты, вырабатывающие специфические антитела. Некоторые формы Т-лимфоцитов (киллеры, супрессо- ры, хелпер) и В-лимфоциты вместе с моноцитами образуют мощ­ный клеточный фактор защиты организма от вирусов.

Таким образом, противовирусный иммунитет, как и иммунитет против других инфекционных агентов, - это комплекс защитных факторов, направленных на сохранение и восстановление посто­янства внутренней среды организма в целом, гомеостаза клеток в частности. Вместе с тем противовирусный иммунитет имеет и присущее ему своеобразие, заключающееся прежде всего в том, что в нем главенствуют процессы, происходящие на клеточном и молекулярном уровнях.

Похожая информация.

Особенности противовирусного иммунитета

• 1. Противовирусный иммунитет связан с своеобразными защитными механизмами, т.к. вирусы не способны развиваться и размножаться в неживой клетке. Защитное приспособление организма направлено на 2 формы существования вируса. На внеклеточный вирусные неспецифические и специфические факторы иммунитета, на внутриклеточную форму - процесс фагоцитоза. При вирусных инфекциях он всегда незавершенный, интерферон оказывает экзогенное действие на внеклеточную форму, вирусы теряют способность адсорбции, эндогенный интерферон синтезируется в клетках в ответ на вирусный АГ.
• 2. Средства и методы воздействия на вирусы может быть эффективными только на определенных стадиях существования вируса, что ярче всего проявляется при лечении больных иммунными препаратами, т.к. АТ не способны проникнуть внутрь клеток.
• 3. Противовирусный иммунитет является более продолжительным по сравнению с бактериальным, а при отдельных вирусных инфекциях он пожизненный (чума КРС, собак, катаральная лихорадка овец, оспа).

Роль лимфоидных клеток в противовирусном иммунитете (характеристика Т и В лимфоцитов)

Т-лимфоциты. Тимусзависимые лимфоциты образуются из стволовых клеток кроветворной ткани. Предшественники Т-лимфоцитов поступают в тимус, претерпевают в нем дифференцировку и выходят уже в виде клеток с различными функциями, несущих на себе характерные маркеры. Различают несколько субпопуляций Т-лимфоцитов в зависимости от биологических свойств.

Т-хелперы (помощники) относятся к категории регуляторных вспомогательных клеток. Стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов и дифференцировку в антителообразующие клетки (плазматические клетки). Установлено, что ответ В-лимфоцитов на воздействие большинства белковых антигенов полностью зависит от помощи Т-хелперов, которая осуществляется двумя способами. В первом случае требуется прямое воздействие хелперной Т-клетки и реагирующей В-клетки. Полагают, что Т-клетка распознает детерминанты антигенной молекулы которая уже зафиксирована на В-клетке рецепторами клеток: Во втором случае хелперная функция Т-клеток в активации В-лимфоцитов может осуществляться также путем образования растворимых неспецифических хелперных факторов -- лимфокинов (цитокинов).

Т-киллеры (убийцы) выполняют эффекторные функции, осуществляя клеточные формы иммунного ответа. Они распознают и лизируют клетки, на поверхности которых имеются чужеродные для данного организма антигены (опухолевые, вирусные и гистосовместимости). Пролиферация и диференцировка Т-киллеров происходит с участием Т-хелперов действие которых осуществляется в основном с помощью растворимых факторов, в частности интерлеикина. Установлено, Т-киллеры осуществляют реакцию гиперчувствительности замедленного типа.

Т-у с и л и т е л и активизируют иммунный ответ в рамках Т-подсистемы иммунитета, а Т-хелперы обеспечивают возможность его развития в В-звене иммунитета в ответ на тимусзависимые антигены.

Т-супрессоры (подавляющие) обеспечивают внутреннюю саморегуляцию системы иммунитета двумя способами: клетки супрессоры ограничивают иммунный ответ на антигены; предотвращают развитие аутоиммунных реакций. Т-сулрессоры тормозят выработку антител, развитие гиперчувствительности замедленного типа; формирование Т-киллеров обеспечивает становление поддержание иммунологической толерантности.

Т-клетки иммунной памяти обеспечивают иммунный ответ вторичного типа в случае повторного контакта организма с данным антигеном. На мембранах Т-клеток обнаружены антигенсвязывающие рецепторы и Fe-рецепторы, IgA или IgM. Нулевые лимфоциты не имеют отличительных марке ров Т - и В-лимфоцитов. Они способны осуществлять антитело зависимый, не требующий присутствия комплемента, лизис клеток-мишеней при наличии специфических против данных клеток антител. К-лимфоциты являются разновидностью нулевых лимфоцитов. Для них клетками-мишенями являются опухолевые клетки, измененные вирусами Т- и В-лимфоциты, моноциты, фибробласты, эритроциты.

В-лимфоциты. Как и Т-лимфоциты, образуются из стоволовых клеток кроветворной ткани. Предшественники В-лимфоцитов в сумке Фабрициуса претерпевают дифференцировку и затем мигрируют в лимфатические узлы и селезенку, где и выполняют свои специфические функции.

Установлено наличие двух классов В-клеток: В-эффекторы и В-регуляторы. Эффекторными клетками В-лимфоцитов являются антителообразующие клетки (плазматические), синтезирующие антитела одной специфичности, т. е. против одной антигенной детерминанты. В-регуляторы, в свою очередь, делятся на супрессоры и усилители (амплифайеры). Функция регуляторов заключается в выделении медиаторов, угнетающих продукцию ДНК в Т- и В-лимфоцитах только в пределах костного мозга, а также усиление В-эффекторов. В-лимфоциты крупнее Т-лимфоцитов (соответственно 8 и 5 мкм). Благодаря электронной микроскопии выяснено, что поверхность В-лимфоцитов покрыта многочисленными ворсинками и складчатая, а поверхность Т-лимфоцитов гладкая.

Учебник состоит из семи частей. Часть первая – «Общая микробиология» – содержит сведения о морфологии и физиологии бактерий. Часть вторая посвящена генетике бактерий. В части третьей – «Микрофлора биосферы» – рассматривается микрофлора окружающей среды, ее роль в круговороте веществ в природе, а также микрофлора человека и ее значение. Часть четвертая – «Учение об инфекции» – посвящена патогенным свойствам микроорганизмов, их роли в инфекционном процессе, а также содержит сведения об антибиотиках и механизмах их действия. Часть пятая – «Учение об иммунитете» – содержит современные представления об иммунитете. В шестой части – «Вирусы и вызываемые ими заболевания» – представлены сведения об основных биологических свойствах вирусов и о тех заболеваниях, которые они вызывают. Часть седьмая – «Частная медицинская микробиология» – содержит сведения о морфологии, физиологии, патогенных свойствах возбудителей многих инфекционных заболеваний, а также о современных методах их диагностики, специфической профилактики и терапии.

Учебник предназначен для студентов, аспирантов и преподавателей высших медицинских учебных заведений, университетов, микробиологов всех специальностей и практических врачей.

5-е издание, исправленное и дополненное

Книга:

Глава 49 Особенности противовирусного иммунитета

Особенности противовирусного иммунитета

В основе некоторых существенных различий механизмов защиты организма от вирусов и бактерий лежат особенности биологии этих возбудителей.

В защите организма от вирусов участвуют все системы иммунитета, однако противовирусный иммунитет имеет существенные специфические черты. Они определяются тем, что в первую очередь на проникновение вируса в организм реагируют не системы комплемента и макрофагов, а системы интерферонов и Т-киллерных клеток. Другая особенность формирования иммунитета связана с тем, что вирусы оказывают слабое антигенное воздействие на В-лимфоциты и для их активирования, пролиферации и дифференцировки необходимо участие Т-хелперов и соответственно представление последним процессированного вирусного антигена (пептидных фрагментов) при участии молекул МНС класса II. Поэтому роль макрофагов и других антигенпредставляющих клеток заключается не столько в самом фагоцитозе, сколько в процессировании и представлении антигена.

Еще одна особенность противовирусного иммунитета обусловлена структурной организацией некоторых вирионов. Вирусы могут вызвать заболение лишь в том случае, если проникают в клетку. Для прикрепления к ней они используют клеточные рецепторы, которые клетка использует для собственных физиологических целей. Все идентифицированные вирусспецифические рецепторы – гликопротеиды или сиалогликолипиды. Вирус «узнает» специфические рецепторы и прикрепляется к ним с помощью своих прикрепительных белков VAP (англ. virion attachment proteins ). Именно они играют роль своеобразных лоцманов, направляющих движение вируса в клетку. У некоторых вирусов молекулы этих белков-лоцманов расположены в скрытых местах – «щелях», «каньонах», т. е. углублениях на поверхности вириона. Их диаметр (глубина) у вирусов гриппа, полиомиелита, ВИЧ не превышает 2,5 нм. Диаметр же активного центра молекулы антитела составляет 3,5 нм, поэтому антитело не может связаться с белком-лоцманом вируса и блокировать его. В результате вируснейтрализующая активность антител ослабляется. На проникновение вируса раньше всего реагирует система интерферонов, которые подавляют внутриклеточное размножение вирусов. Кроме того, противовирусное действие оказывают находящиеся в сыворотке крови?– и?-ингибиторы. Альфа-ингибитор – термостабильный субстрат, входит в состав?-глобулинов, препятствует адсорбции вирусов на клетке, разрушается нейраминидазой орто– и парамиксовирусов. Бета-ингибитор – термолабильный мукопептид, входит в состав?-глобулинов, подавляет размножение орто– и парамиксовирусов.

Однако интерферонов и ингибиторов оказалось недостаточно для защиты от вирусов, поэтому природа создала против вирусов другой, очень мощный механизм защиты на уровне организма. Он представлен прежде всего Т-цитотоксическими лимфоцитами и другими киллерными клетками. Эти клетки распознают все чужеродные антигены, в том числе и вирусные, предсталяемые им молекулами МНС класса I. Главное биологическое значение Т-киллерных клеток и заключается в обнаружении и уничтожении любых клеток, инфицированных чужеродными антигенами.

Синтез антител связан, в свою очередь, с системой фагоцитов, В– и Т-лимфоцитов и МНС. В-лимфоциты с помощью иммуноглобулиновых рецепторов распознают соответствующий антиген и отвечают на него синтезом рецепторов, необходимых для распознавания сигналов от Т-хелперов. Активированные Т-хелперы синтезируют и секретируют факторы активации, пролиферации и дифференциации В-лимфоцитов. В результате их действия из активированных В-лимфоцитов формируются клоны антителообразующих клеток и клеток памяти (соответственно возникают и клоны клеток памяти Т-лимфоцитов).

Защитная роль антител в противовирусном иммунитете состоит главным образом в том, что они, взаимодействуя с вирусными рецепторами, исключают возможность адсорбции вирусов на мембране клеток и таким образом нейтрализуют их активность, делают невозможным проникновение вируса в клетку. Только таким путем, т. е. исключая возможность проникновения вируса в клетку, антитела обеспечивают формирование приобретенного иммунитета. Приобретенный противовирусный иммунитет при наличии постоянных клонов клеток памяти может сохраняться пожизненно. Помимо способности нейтрализовать вирусы, антитела выполняют большую роль в освобождении организма от вирусов и вирусных антигенов. Связываясь с ними, антитела образуют иммунные комплексы, которые выводят эти антигены из организма. Эффективность антител в формировании приобретенного иммунитета против вирусных инфекций подтверждена многолетней практикой специфической профилактики полиомиелита, кори, желтой лихорадки, других инфекций и полной ликвидацией на Земле натуральной оспы.

Вирусы проникают в организм через кожу или слизистые оболочки. Многие из них непосредственно поражают слизистые оболочки дыхательного и желудочно-кишечного трактов: риновирусы, коронавирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, ротавирусы. Другие, размножаясь в слизистой оболочке, затем быстро распространяются по крови, лимфе, нейронам: пикорнавирусы, вирусы кори, паротита, простого герпеса, гепатитов и др. Некоторые – путем переноса насекомыми и другими способами попадают в кровь и органы: альфавирусы, флавивирусы, буньявирусы и др.

Противовирусный иммунитет – состояние устойчивости организма к патогенному вирусу, осуществляемое системой иммунитета. Однако кроме системы иммунитета невосприимчивость к инфекции зависит от неиммунитетных факторов.

Врожденная резистентность и иммунитет

На пути проникновения вирусов в клетку существуют различные неспецифические барьеры и факторы резистентности (табл. 3.1).

Таблица 3.1

Врожденная резистентность и иммунитет к вирусам

Локализация вируса	Неспецифические факторы резистентности	Факторы системы иммунитета, действующие при данной локализации
	Барьеры кожи (рН, эпидермис), неспецифические факторы
Слизистые оболочки	Слизь, эпителий, секрет, рН среды (кислоты желудочного сока), ферменты, вироцидные факторы (β-дефензины и др.)	Фагоциты (макрофаги и нейтрофилы), секреторные IgAантитела, интерфероны, ЕК, + Т-клетки, В-клетки
Плазма крови	Вируссвязывающие белки, СРБ, комплемент	Интерфероны, фагоциты, ЕК, антитела IgM,IgG,IgD, Т-киллеры, комплемент
Мембраны	Наличие или отсутствие рецепторов для вируса, местное воспаление	Т-лимфоциты с рецепторами для вирусов на клетках (например, CD4 илиCD8), антитела, Т-киллеры
Внутриклеточная	Ферменты активированных интерфероном клеток	Специфические Т-киллеры, антитела

Кожа служит защитным барьером против большинства вирусов и они могут проникнуть в организм только при ее повреждении. То же самое относится к слизистым оболочкам, где на пути вирусов имеется слизь с вироцидными и вируссвязывающими факторами, которая удаляется вместе с ними. Ферменты слизи, протеазы, кислая среда желудочно-кишечного сока, желчь разрушают многие вирусы. Вирусы могут удаляться и выделяться всеми органами выделения: почками с мочой, печенью с желчью, секретами экскреторных желез, как в результате повреждения клеток, так и из-за повышения проницаемости эпителия.

На эпителии слизистых оболочек имеются фагоциты (макрофаги и нейтрофилы), которые могут нейтрализовать вирусы, хотя сами могут служить для них мишенью, особенно когда они предварительно не активированы и находятся в покое. Дефензины эпителия и нейтрофилов разрушают многие вирусы.

Нейтрализовать вирусы могут ЕК-клетки. Наиболее эффективны активированные (например, интерфероном) ЕК, которые появляются обычно через двое суток после проникновения вируса. ЕК разрушают клетки, пораженные вирусом, которые теряют антигены HLAIкласса и поэтому становятся «чужими».

Комплемент, активированный вирионом по классическому или альтернативному пути, может повреждать его суперкапсид. Этот процесс более эффективен, если вирусные оболочки покрыты антителами и комплемент активируется образовавшимся комплексом антиген-антитело.

Интерфероны , которые могут содержаться в секрете в значительном количестве, стимулируют резистентность клеток к вирусам.

Альфа-интерферон и омега-интерферон обладают противовирусным и антипролиферативным, противоопухолевым действием. Гамма-интерферон усиливает синтез HLA-антигенов клетками, что приводит к ускорению процессов распознавания и переработки антигенов, активирует естественные киллеры, Т- и В-лимфоциты, антителогенез, адгезию лейкоцитов и моноцитов, фагоцитоз, внеклеточную и внутриклеточную вироцидность лейкоцитов, усиливает экспрессию Fc-рецепторов на моноцитах/макрофагах и поэтому связывание ими антител.

Интерфероны блокируют репликацию вирусов в клетках. Они вырабатываются клетками, инфицированными вирусом, а также после стимуляции клеток лекарствами-интерфероногенами или вакцинами. Интерфероны видоспецифичны: человеческие не влияют на инфекции животных и наоборот. При стимуляции лейкоцитов вирусными и другими антигенами они выделяются в значительном количестве. Интерфероны-препараты применяют для лечения гепатитов, опухолей и других заболеваний.

Интерфероны не блокируют проникновение вируса в клетку и их противовирусный эффект является опосредованным через изменение клеточного метаболизма.

Сильным специфическим защитным фактором слизистых оболочек против проникновения вирусов служат секреторные IgA -антитела , которые, связываясь с ними, блокируют рецепторы вирусов и их способность адсорбироваться на клетках. Однако такие антитела имеются или после предварительной иммунизации, или после перенесенной инфекции, т.е. при наличиииммунологической памяти к антигенам данного вируса.

В плазме крови или лимфе, куда вирусы попадают, преодолев барьеры кожи или слизистой оболочки, они могут нейтрализоваться IgM,IgG-антителами и комплементом, а возможно и Т-киллерами, если таковые имеются при наличии поствакцинного иммунитета или после перенесенной инфекции.

Критическим моментом в развитии инфекции является связывание поверхностных структур вируса с мембраной клетки мишени, в котором участвуют или специальные белки и гликопротеиды-рецепторы или молекулы адгезии. Однако и после проникновения вируса в клетку у нее есть механизм защиты – блокировка его репликации, если она активирована интерфероном.

Антигены вирусов и преодоление иммунитета

Антигены вирусов – это белки и гликопротеиды их суперкапсида, капсида, внутренние белки-ферменты и нуклеопротеиды. Так, у вируса гриппа основными антигенами служат нейтроаминидаза и гемагглютинин, у вируса гепатита В – поверхностный НВ S антиген, а также НВ е, НВ С, у ВИЧ вируса – его белки р14, 18 и гликопротеиды –gр120 и другие. У вируса гепатита А идентифицировано более 40 антигенореактивных доменов в структурных и неструктурных белках. Каждая такая антигенная молекула имеет много антигенных эпитопов, поэтому антитела к ним могут отличаться по специфичности. Кроме того, антигенная структура многих вирусов может изменяться, что препятствует развитию иммунитета. Протективными свойствами – способностью индуцировать иммунитет обладают поверхностные, оболочечные антигены вирусов.

Вирусы уклоняются от элиминации системой иммунитета, изменяя антигенные свойства. Точечные мутации вызывают небольшие изменения (антигенный дрейф ), а большие изменения, приводящие к эпидемиям, могут возникать в результате пересортировки сегментов генома или обмена генетическим материалом с другими вирусами, имеющими иных хозяев (антигенный шифт ).

Зараженные вирусом клетки экспрессируют на своей поверхности его антигены, так как оболочки вирусов часто формируются из клеточных мембран. Если экспрессируется белок слияния, то клетки образуют синцитий. Вирусные антигены на поверхности клеток распознаются системой иммунитета с образованием антител и Т-киллеров. Антитела и Т-киллеры специфичны против разных эпитопов одного антигена.

Иммунитет возникает если уничтожаются свободные вирионы или/и зараженные ими клетки.

Вирусные антигены (наряду с антителами) могут присутствовать в крови и других биологических жидкостях больных. Их выявление (обычно методом ИФА или РИФ) используется для диагностики инфекций.

Приобретенный противовирусный иммунитет

Резистентность к вирусам в иммунном организме, например, после вакцинации вирусными вакцинами, при прочих равных условиях с неиммунным организмом по неспецифической резистентности, зависит от наличия специфических факторов иммунитета – IgG,IgM, секреторныхIgAантител, возможноIgDантител, а также иммунных Т-киллеров.

Все вирусные антигены являются Т-зависимыми. Антигенпредставляющие клетки презентируют одни вирусные антигены, связанные с HLAIкласса,CD8 + Т-лимфоцитам, из которых возникают иммунные Т-киллеры. Другие антигены представляются в комплексе сHLAIIклассаCD4 + Т-хелперам, которые индуцируют синтез антител к вирусным антигенам вначалеIgM, а затемIgG-класса. Антитела против вирусных антигенов, даже в низких концентрациях, способны нейтрализовать вирус, блокируя его рецепторы и проникновение через входные ворота в кровь и/или фиксацию на клетках-мишенях (IgG,IgM), а также при первичном попадании его на эпителий слизистых –sIgAможет связывать их даже в эпителиальных клетках. Это объясняет высокую эффективность вакцинации при долговременной профилактике и эффективность введения специфических иммуноглобулинов для экстренной кратковременной профилактики при многих вирусных инфекциях. Антитела, при их наличии в достаточном количестве, могут нейтрализовать свободные вирионы, особенно в тех случаях, если они находятся в крови внеклеточно. Однако антитела только блокируют вирионы, а их лизис осуществляют компоненты активированного комплемента. Разрушать вирион, «покрытый» антителами, могут клетки, осуществляющие антителозависимую клеточную цитотоксичность. Антитела же обеспечивают защиту и от повторного заражения. Они эффективны при кори, полиомиелите, паротите, краснухе, гриппе (к конкретному серотипу) и других инфекциях. При таких инфекциях уровень антител отражает напряженность иммунитета. Однако антитела не всегда эффективны против вирусов, особенно после их проникновения в клетку.

Появление антител у больных не ликвидирует развившуюся ВИЧ-инфекцию, гепатиты и другие инфекции. Для этого необходимо дополнительное сочетание факторов: активированные макрофаги, Т-киллеры, активация интерферонами резистентности к вирусам у клеток-мишеней. В некоторых ситуациях антительный иммунный ответ препятствует развитию эффективного Т-клеточного ответа (конкуренция активности Тх 2 и Тх 1). Более того, покрывая вирус, но не повреждая его, антитела могут усиливать его проникновение в клетку, связываясь своими Fc-фрагментами сFc-рецепторами клеток (например, вирус денге).

Вирусы, которые проникают в соседние клетки, минуя встречу с антителами, уничтожаются механизмами клеточного иммунитета. Макрофаги фагоцитируют вирусы, и многие из них разрушают. Фагоцитоз усиливается, если вирион опсонирован антителами. Однако некоторые вирусы, например ВИЧ, резко активируют макрофаги, которые выделяют избыток цитокинов (ИЛ-1, ФНО), повреждающих другие клетки, но не вирусы.

Важным фактором противовирусного иммунитета служат вирусспецифические Т-киллеры .

При большинстве контролируемых вирусных инфекций Т-клетки либо элиминируют вирус, либо супрессируют его, что приводит к развитию безвредной персистентной инфекции. Однако, например, ВИЧ инфицирует ключевые клетки СИ – CD4 + и дезорганизует ее реакции. Инфицированные клетки начинают экспрессировать поверхностные вирусные антигены через короткое время после проникновения в них вируса. Быстрое уничтожение таких клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами (рис. 3.2) предотвращает репликацию вируса, а Т-хелперы 1 типа, выделяя гамма-интерферон, подавляют репликацию вируса в здоровых клетках. Вирус-специфические Т-клетки находят как при иммунитете, так и при персистирующей инфекции, однако для иммунитета количество их должно быть достаточным.

Продолжительность активного противовирусного иммунитета составляет от нескольких месяцев до многих лет (в течение всей жизни – к вирусам кори, полиомиелита и др.). Она зависит от наличия долгоживущих субпопуляций Т- и В-клеток памяти. Именно феномен иммунологической памяти лежит в основе приобретенного активного противовирусного иммунитета. При наличии клеток памяти они быстро активируются антигенами вируса и выделяя цитокины и антитела, активируют другие лейкоциты, обеспечивающие защиту от инфекции.

Индукция вирусами иммунопатологии

Помимо антигенной изменчивости (как способа уклонения от факторов иммунитета) белки вирусов могут иметь общность строения с белками клеток организма – антигенную мимикрию, что мешает распознавать их чужеродность, а в случае развития иммунного ответа вызывает аутоиммунные реакции. Более того, некоторые белки, продуцируемые вирусами, имеют свойства цитокинов и вызывают иммуномодуляцию.

Вирусы блокируют процесс представления антигена молекулами ГКГ IиIIклассов, литическое действие ЕК и цитокиновую модуляцию экспрессии молекулHLA.

Иммунодефициты и аллергия часто индуцируются вирусами. Угнетение реактивности организма при острых вирусных инфекциях обычно транзиторны, наблюдаются в течение 7-22 дней. Однако в некоторых случаях возникший иммунодефицит может сохраняться всю жизнь, особенно если он возник у плода или новорожденного. Вирусные инфекции обычно ассоциируются с дефектами Т-клеток.

Вирусная иммуносупрессия ответа на один инфект может сопровождаться его гиперактивацией на другие инфекционные антигены или неинфекционные аллергены, что служит причиной развития аллергии.

Механизм нарушений иммунореактивности при вирусных инфекциях может быть обусловлен:

размножением вируса и разрушением части клеток (лимфотропные вирусы: Эпштейн-Барр трансформируют В-лимфоциты, а ВИЧ разрушает CD4 Т-лимфоциты; вирусы краснухи, ветряной оспы, герпеса, полиомиелита подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов);

активацией макрофагов с выделением ими цитокинов, изменяющих реактивность (ВИЧ-вирус и др.), подавлением экспрессии HLA-DRантигенов на антигенпредставляющих клетках, нарушением адгезии, кооперации клеток в иммунном ответе (ВИЧ, вирусы гепатитов, гриппа и др.);

апоптозом, индуцированным вирусом, некоторых субпопуляций клеток, особенно Т-хелперов; стимуляцией дисбаланса между Тх1 и Тх2, приводящего к развитию иммунодефицита или аллергии (вирус гриппа, аденовирусы, вирус кори и др.);

цитокиноподобным действием вирусных пептидов, связыванием цитокинов вирусными белками, подавлением их синтеза (цитомегаловирус, вирусы гепатита и др.);

подавлением бактерицидности нейтрофилов (вирусы кори, гриппа);

поликлональной активацией Т- и В-лимфоцитов вирусными суперантигенами, приводящей к угнетению специфического противовирусного ответа и развитию аутоиммунных реакций.

Вирусы индуцируют иммунопатологические процессы . Комплексы «вирусный антиген – антитело» повреждают сосуды, вызывая васкулиты, которые наблюдаются при многих вирусных инфекциях. В сезон гриппа увеличивается количество инфарктов, а вакцинация уменьшает частоту сердечно-сосудистой патологии.

Наиболее часто возникают вирусные иммунокомплексные гломерулонефриты (гепатит В и др.), синовиты и артриты. Вирус-специфические Т-киллеры лизируют инфицированные гепатоциты и другие клетки, даже если они не разрушаются вирусом.